بدايةً كان المتحف مدرسة للتعليم الديني، خططها وأسسه جدرانها علم الدين سنجر الهلالي، لكنه لم يتمّها. وحوالى العام 1360م أمر السلطان حسن بعمارتها، فبنى فوق أساساتها الأولى جدراناً بحجارة سود وبيض، وجُعل لها نوافذ في شرقها، فأصبحت في عهده ميتماً للأطفال، ثم حُوّلت الى خانقاه. واحترقت حينما احتل تيمورلنك دمشق، وجدّدها الأمير سيف الدين جقمق الذي عُيّن حاكماً على دمشق العام 1419م من قبل حكام المماليك في مصر. لتسمى بعد ذلك "المدرسة الجقمقية". أنشأ في شمالها خانقاه يفصل بينهما الطريق، ويطوّق جدار المدرسة من أول الجدار الشمالي الى آخر الجدار الشرقي سطر يبتدئ بالمعوذة ثم بالبسملة ثم آيات من القرآن الكريم ثم الآتي: "أنشأ هذه الخانقاه والتربة المباركتين المقر الأشرفي المولوي الكبيري العالمي العادلي المهدي العابدي الخاشعي الناسكي الزعيمي المقدمي الذخري الظهيري السيفي عزّ الإسلام والمسلمين، سيد الأمراء في العالمين، سيف أمير المؤمنين، جقمق الدوّا دار المؤيدي، كافل الممالك الشامية المحروسة، ضاعف الله له الثواب وغفر له ولوالديه ولأحبابه يوم الحساب بمباشرة الحساب السيفي قفري ورَمْش، وذلك في شهور سنة أربع وعشرين وثمان مئة". توفيت والدة سيف الدين فدفنها في المدرسة. وتعد من أبدع المدارس الدينية آنذاك، وفرشها بالبسط الثمينة والقناديل المكفّتة بالذهب. أوقف لها طاحوناً في سوق وادي بردى، وخان جقمق في الحميدية للفقراء. ثم أُعلن التمرد على السلاطين في مصر فقُتل في قلعة دمشق العام 1421م وجاء من بعده أبو سعيد جقمق فأهدى المدرسة مخطوطة "الدعاء السيفي" إذ تحتوي على أدعية وأسماء الله الحسنى، واسمه في أول الصفحة العام 1438م وظلت المدرسة تقوم بدورها كدار للتعليم الديني حتى 1943م وهو العام الذي هُدمت فيه بسبب القصف الفرنسي آنذاك على حيّ الكلاسة الذي تقع فيه. وابتدئ ترميمها من عام 1955 حتى 1960 من قبل مديرية الآثار والمتاحف العامة، وافتتحت كمتحف للخط العربي منذُ ذلك الحين، لوجود أشرطة كتابية من القرآن على معظم الجداريات الداخلية والخارجية. أهم محتوياته من كتابات ما قبل الإسلام: 1 - نقش النمّارة وهو نسخة جصّية عن كتابات عربية نبطية وُجدت في النمارة الواقعة شمال الصفا والقصر الأبيض في حوران على قبر امرئ القيس أحد ملوك العرب من لخم مؤرخة سنة 328م القرن الرابع الميلادي. النص الأصلي لهذه النسخة موجود في متحف اللوفر في باريس. ويتألف النقش من خمسة سطور كتبت بالقلم النبطي ونصه الآتي: "هذا قبر امرئ القيس بن عمر ملك العرب كلهم الذي حاز التاج، قهر الأسديين ونزار وملوكهم وهزم مسحج القوية، يجزي من أنحاء نجران ومدينة شمر وملك معد وأظهر بنيه على الشعوب ووكلهم الفرس لصدِّ الروم فلم يبلغ مبلغ ملك مبلغه قوةً، ملك سنة 223 نبطي يوم 7 كانون أول ديسمبر ليسعد أولاده. طول 173. عرض 42سم". 2 - جزء من حجر بازلت نُقش عليه باللغة السريانية نص مؤرّخ سنة 576م. وجد في الدير الوسطاني شرق بحيرة العتيبة، الأصل محفوظ في متحف دمشق الوطني. 3 - كتابات عربية منقوشة بالخط الكوفي من القرن الحادي عشر ميلادي. وجزء من لوحة يزينها شريط من الأعلى كتابيّ منفّذ بالخط الكوفي ونصه: "الذي يشفع عنده" والأسفل زخرفي، وجزء من لوحة من الحجر مزينة، بوجهها شريط كتابي بالكوفي: "بن تغلب وكليب وقابور" ونطاق آخر: "انه لا إله إلاّ هو والملائكة". أما النطاق المكتوب على الظهر فهو من آية الكرسي وهو أيضاً بالخط الكوفي ونصه: "ولا يحيطون بشيء من علمه إلاّ بما شاء". وبعض الكتابات العربية المنقوشة على الأحجار رقّمت بالخط الثلث يعود تاريخها الى القرنين 18 و19م - العهد العثماني. ومخطوطة ملكية نُفذت الكتابة بالحبرين الأحمر والأسود، واستعمل من الزخرفة التذهيب والألوان "باسم السلطان ناصر الدين قاجار شاه، بالخط الثلث 1593م". ومخطوطة "لسان الحكام" نفذت كتابتها بالحبر الأسود واستعمل في تزيينها الألوان والتذهيب، ألّفها أثير الدين بن الشحنة، تاريخها 1618م، وورقة تحوي حكماً دوّنت بالخطين العربي والفارسي، ومخطوطة "قنديل حرم" في الغزل، ذات جلد نفيس جداً، وهي بالخط الفارسي، وكتابات كوفية من العهد العباسي على ثلاثة أقمشة تعود للقرنين التاسع والعاشر الميلاديين. احدى هذه القطع تحمل اسم الخليفة المقتدر بالله ابن الإمام المكتفي بالله، وهي مؤرخة 291ه = 903 - 904م. ومخطوط يحتوي على سجل مخابرات الحكومة العثمانية في سورية 1631م - 1644م. ومرسوم سلطاني باسم السلطان محمود الأول، زين أعلاه لطغراء، ومخطوطة الجزء التاسع من القرآن الكريم، بالخط الثلث أوقفها الملك العادل نور الدين محمود بن زنكي على المدرسة النورية في دمشق سنة 1162م، والجزء الخامس من القرآن الكريم وهو ذو جلد مذهب وكتابة بالثلث منمقة القرن 14م، ومخطوطة جامعة لكتابين وهما: "مرج البحرين في مدح الملكين الناصرين" و"الكواكب الدرية" - 14م، ورقة من رق الغزال عليها أربع صفحات مكتوبة بآيات قرآنية من سورة العنكبوت - الخط البديع، مشكولة باللونين الأحمر والأخضر، وورقة من رقّ الغزال "سورة الأحزاب" 36 - 49، كتبت بالخط الكوفي القديم وبالمداد الأسود. شُكلت بالأحمر. وكتابة كوفية منقوشة على جلاميد بازلتية يتسم تنفيذها بالبساطة والسرعة، وجدت على جبل أسيس حيثُ قصر الوليد بن عبدالملك 7 - 8 ميلاديين.
